Onkogener uppstår när proto-onkogener muteras och leder till okontrollerad celltillväxt. Medan proto-onkogener normalt reglerar hälsosam celltillväxt och differentiering, kan de genom mutation omvandlas till onkogener som initierar tumörutveckling. Denna omvandling rubbar cellernas naturliga balans och ökar risken för cancer. Förekomsten av onkogener medför en överproduktion eller ökad funktion av genprodukter, vilket utlöser okontrollerad celldelning. Således rubbas normal cellfunktion och detta bidrar till cancerprogression. Onkogener spelar en viktig roll inom cancerforskning och ger värdefulla insikter för utvecklingen av nya behandlingsmetoder.
Vad är en onkogen?
En onkogen uppstår genom mutation av proto-onkogener som är involverade i celltillväxt och celldelning, och de spelar en kritisk roll i cancerutvecklingen. Normalt sett ser proto-onkogener till att cellerna delar sig regelbundet och hälsosamt, men när de muteras och transformeras till onkogener, triggar de en okontrollerad celldelning. Detta leder till snabb tillväxt av cancerceller och bildandet av tumörer. Begreppet onkogen introducerades på 1970-talet när det upptäcktes att retrovirus integrerar vissa onkogener i värdcellen, vilket leder till tumörbildning. Det första onkogenet identifierades i Rous sarkomvirus (src-genet) och denna upptäckt markerade ett genombrott i förståelsen av de molekylära mekanismerna bakom cancer. Studier av onkogener bidrar väsentligt till cancerforskningen.
Vilka är orsakerna till onkogener?
Olika mekanismer bidrar till att proto-onkogener omvandlas till onkogener, vilket leder till okontrollerad celldelning. De viktigaste faktorerna är:
- Punktmutationer
- Genamplifikation
- Kromosomal translokation
- Mutagenes efter infektion
- Epigenetiska modifieringar
- Amplifikation på extracromosomal DNA (ecDNA)
- Super-enhancers
Dessa mekanismer rubbar genbalansen i cancerceller och påskyndar tumörutvecklingen. Mutationer eller felaktig reglering av proto-onkogener leder till att cellcykeln fortlöper okontrollerat. Vissa förändringar, såsom punktmutationer, kan redan genom en enda nukleotidändring aktivera onkogener, medan genamplifikation – det vill säga ökad kopiering av ett proto-onkogen – höjer cancerpotentialen. Kromosomala translokationer kan omorganisera gener och inducera tumörbildning genom att skapa fusionsgener med onkogena egenskaper. Epigenetiska förändringar, till exempel hypometylering av DNA, bidrar också till att proto-onkogener aktiveras. Amplifikation på ecDNA ökar den cellulära heterogeniteten i cancercellerna, medan super-enhancers säkerställer att uttrycket av onkogener upprätthålls på en hög nivå. Samtliga dessa faktorer rubbar cellens normala struktur och främjar cancerutveckling.
Hur vanligt är onkogener?
Onkogener blir framträdande i cancerutvecklingen genom mutationer eller ökat genuttryck, vilket leder till okontrollerad celltillväxt. Förekomsten av olika typer av onkogener och de demografiska egenskaperna som är kopplade till dem varierar beroende på cancer typ och genetisk predisposition. Nedan listas några viktiga onkogena typer samt deras prevalens och demografiska kännetecken:
- TP53-mutationer
- ALK-omstrukturationer
- ROS1-omstrukturationer
- PTPN11-mutationer
- ATM-mutationer
- Överuttryck av CIP2A
TP53-mutationer är särskilt kopplade till genetiska sjukdomar såsom Li-Fraumeni-syndrom, och när dessa mutationer förekommer, tenderar cancerutvecklingen att inträffa vid yngre åldrar – särskilt ökar risken för bröstcancer hos unga. TP53 är en onkogen som ofta muteras i olika cancerformer och spelar en central roll i många cancerfall.
Vilka är symptomen på onkogener?
Onkogener uppstår genom mutation av proto-onkogener, vilka normalt reglerar celltillväxt, och deras aktivering bidrar till cancerutveckling. De symptom som uppstår på grund av onkogenernas aktivering varierar beroende på cancer typ och vilket organ eller vävnad som påverkas.
MYC-onkogensymptom
- Trötthet
- Nattliga svettningar
- Oförklarlig viktnedgång
- Anemi
- Förstorade lymfkörtlar
- Ökad mottaglighet för infektioner
KRAS-onkogensymptom
- Förändringar i tarmfunktionen
- Gulsot
- Blodigt slem
- Buksmärtor
HRAS-onkogensymptom
- Blod i urinen
- Hes röst
- Bäckenvärk
- Svullnad i käken
HOXA9-onkogensymptom
- Frekventa infektioner
- Blåmärken
- Bensmärtor
- Bäckenobehag
Symptom vid TP53-tumorsuppressormutationer
- Konstant smärta
- Massavbildning
- Förändringar i kroppens funktioner
- Viktnedgång
Mutationer i onkogener leder till okontrollerad celltillväxt och rubbar den normala cellfunktionen, vilket bidrar till cancerprogression. Forskning kring dessa gener hjälper till att förstå de molekylära mekanismerna bakom cancer och bidrar till utvecklingen av effektivare behandlingsmetoder.
Hur diagnostiseras onkogener?
Vid diagnostisering av onkogener är det viktigt att identifiera de genetiska förändringarna som är associerade med cancer. För detta ändamål används avancerade molekylära metoder för att påvisa de onkogena mutationerna och genetiska avvikelserna som påverkar cancerutvecklingen. De främsta molekylära diagnostiska metoderna inkluderar:
- Polymeraskedjereaktion (PCR) och dess varianter
- Fluorescent In Situ Hybridisering (FISH)
- Next-Generation Sequencing (NGS)
- Microarray-baserade tekniker
- Digital karyotypering
- Masspektrometribaserade proteomiska analyser
PCR multiplicerar specifika DNA-sekvenser så att även låga mängder mutationer kan detekteras. Varianter som ARMS-PCR ger viktiga data för cancerdiagnostik och prognosbedömning. FISH möjliggör upptäckt av genetiska avvikelser på kromosomal nivå och är särskilt framstående vid identifiering av specifika amplifikationer, exempelvis HER2. NGS möjliggör omfattande genomiska analyser, vilket bidrar till att identifiera olika mutationstyper och fusioner i tumörer. Microarray-tekniker analyserar samtidigt ett stort antal gener för att utvärdera onkogena överuttryck eller kopianfallsförändringar, vilket är avgörande vid cancerklassificering. Digital karyotypering identifierar förändringar i kopienummer och genamplifikationer, och masspektrometribaserade analyser studerar proteinuttryck för att belysa de funktionella effekterna av onkogener samt avvikande proteinförändringar.
Hur behandlas onkogener?
Behandlingen av onkogener syftar till att stoppa den okontrollerade celldelningen i cancerceller. Dessa strategier hämmar onkogenernas aktivitet via olika mekanismer, vilket stoppar cancerprogressionen.
Små molekylära hämare
- Exempelvis tyrosinkinashämmare
- Blockerar den enzymatiska aktiviteten hos onkogena proteiner
Monoklonala antikroppar
- Binder till specifika onkogena receptorer
- Gör cancerceller till mål för immunsystemet
Antikropp-läkemedelskopplade konjugat (ADC)
- Antikroppskomponenten känner igen cancerceller
- Levererar direkt den cytotoxiska agenten till tumören
RNA-interferens (RNAi)
- Använder små RNA-molekyler eller antisense-oligonukleotider
- Binder till onkogenas mRNA och stoppar proteinproduktionen
CRISPR-Cas9 genredigering
- Gör precisa förändringar i den genetiska strukturen
- Syftar till att permanent inaktivera onkogener
Målinriktning av cellulär plasticitet
- Minskar onkogenernas påverkan på cellulär plasticitet
- Syftar till att förebygga behandlingsresistens och metastasbildning
Kombinationsterapier
- Kombinerar målinriktade terapier med exempelvis kemoterapi och immunterapi
- Ökar effektiviteten mot resistensmekanismer
När kan onkogenriktad behandling ges?
Onkogenriktade behandlingar spelar en viktig roll i cancerbehandlingen och omfattar målmedvetna strategier riktade mot specifika genetiska mutationer i tumörer. Dessa onkogena mutationer eller genetiska förändringar resulterar vanligtvis i okontrollerad celltillväxt, och varje mutationstyp kräver specifika behandlingsalternativ. Därför kan onkogenriktad behandling ges med specifika läkemedel som varierar beroende på typen av mutation eller genetisk förändring. Nedan listas några vanliga onkogena typer och de behandlingsalternativ som riktas mot dem:
EGFR-mutationer
- Hos KHDAK-patienter är deletioner i exon 19 och L858R-förändringen i exon 21 vanliga, och dessa behandlas med tyrosinkinashämmare
- Behandlingsalternativ: erlotinib, gefitinib, osimertinib
ALK-fusioner
- EML4-ALK fusioner påträffas hos KHDAK-patienter
- Behandlingsalternativ: crizotinib, ceritinib, alectinib
BRAF-mutationer
- Den V600E-mutationen, vanlig vid melanom (och sällan hos KHDAK), behandlas med målinriktade terapier
- Behandlingsalternativ: vemurafenib, dabrafenib, trametinib
HER2 överuttryck och mutationer
- Överuttrycks ofta vid bröst- och magcancer
- Behandlingsalternativ: trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine
KRAS-mutationer
- Förekommer ofta vid kolorektal cancer och hos KHDAK-patienter och kan ge resistens mot vissa behandlingar
- Behandlingsalternativ: cetuximab, panitumumab, sotorasib (för KHDAK)
ROS1-fusioner
- Påträffas hos 1–2 % av KHDAK-patienterna
- Behandlingsalternativ: crizotinib
NTRK-genfusioner
- Sällsynta, men kan behandlas oberoende av tumörtyp
- Behandlingsalternativ: larotrectinib, entrectinib
MET exon 14-skipping mutationer
- Påträffas hos 3–4 % av KHDAK-patienterna
- Behandlingsalternativ: capmatinib, tepotinib
RET-fusioner
- Förekommer vid sköldkörtelcancer och hos vissa KHDAK-patienter
- Behandlingsalternativ: selpercatinib, pralsetinib
IDH1 och IDH2-mutationer
- Observeras hos patienter med akut myeloid leukemi (AML)
- Behandlingsalternativ: ivosidenib, enasidenib
Framgången med onkogena behandlingar beror på korrekt identifiering av den målade genetiska mutationen samt tillämpning av lämpliga läkemedelskombinationer. Dessa behandlingar saktar inte bara sjukdomsprogressionen, utan ökar även överlevnaden hos vissa patienter.
När kan inte onkogenriktad behandling ges?
Onkogena riktade behandlingar kan ge effektiva resultat genom att specifikt rikta sig mot onkogena faktorer i cancerceller. Dock är dessa behandlingar inte lämpliga för alla patienter. Personer med ökad risk för allergiska reaktioner, såsom de med lever- eller hjärtproblem, bör avstå från denna behandling. Dessutom innebär behandlingen risker för gravida eller ammande kvinnor samt för personer med vissa kroniska sjukdomar.
- Allergiska reaktioner: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller komponenter
- Graviditet och amning: Negativa effekter på fostret eller barnet
- Leverproblem: Hög risk för toxicitet
- Hjärtproblem: Risk för hjärtsvikt
- CYP3A4-interaktioner: Läkemedel som interagerar med CYP3A4-enzymet
- Okontrollerbar hyperlipidemi: Höga nivåer av kolesterol eller triglycerider
- Sköldkörtelsjukdomar: Okontrollerade sköldkörtelfunktioner
- Aktiva infektioner: Risk för systemiska infektioner
- Pediatriska tillstånd: Tillväxtstörningar hos barn
Utöver detta kan onkogena riktade behandlingar i vissa situationer vara ineffektiva eller ge ett ökat biverkningsprofil. Särskilt vid kombinationer med kemoterapi eller strålbehandling krävs noggrann utvärdering.
Hur ser återhämtningsprocessen ut efter onkogena behandlingar?
Återhämtningsprocessen efter onkogena riktade behandlingar varierar beroende på behandlingstyp, det målinriktade onkogenet och patientens allmänna hälsa. Efter behandlingen tillämpas Enhanced Recovery After Surgery (ERAS)-protokoll för att påskynda återhämtningen och minimera effekterna av kirurgisk stress. Dessa protokoll erbjuder evidensbaserade, multidisciplinära strategier för att stödja patientens hälsa under hela den kirurgiska processen:
- Fysisk förberedelse före operationen
- Näringsstöd
- Multimodal smärthantering
- Åtgärder för att minska opioid-användningen
- Postoperativ mobilisering
I onkologisk kirurgi har ERAS-protokollen visat sig spela en viktig roll för långsiktiga onkologiska utfall. Patienter som följer dessa protokoll uppvisar högre total överlevnad och sjukdomsfri överlevnad. Följsamheten med protokollen möjliggör att cancerbehandlingar kan inledas i ett tidigt skede, vilket förbättrar patientens övergripande prognos.
Postoperativ smärthantering är en central del av återhämtningen. ERAS-protokollen erbjuder strategier för att minimera opioidberoendet. Till exempel minskar epidural anestesi behovet av opioider hos patienter som genomgår intraabdominell hyperterm kemoterapi (CRS-HIPEC), vilket i sin tur främjar en snabbare återställning av tarmfunktionen. Preoperativa förberedande program stärker dessutom patientens fysiska kapacitet, minskar risken för komplikationer och möjliggör en snabbare funktionell återhämtning.
Preoperativ rehabilitering (prehabilitering) bidrar också avsevärt till återhämtningen genom att öka den fysiska uthålligheten, vilket gör att patienter återhämtar sig snabbare efter operationen. Dessa åtgärder minskar sjukhusvistelsen och risken för infektion. På lång sikt är regelbunden uppföljning, livsstilsförändringar och vid behov ytterligare behandlingar avgörande för att minska risken för återfall och bibehålla livskvaliteten.
Vanliga frågor
Vad är onkogener och hur uppstår de?
Onkogener är de muterade formerna av normala gener, de så kallade proto-onkogener, som reglerar celltillväxt och celldelning. Förändringar såsom punktmutationer, genamplifikationer eller kromosomala omstruktureringar kan leda till att dessa gener omvandlas till onkogener, vilket resulterar i okontrollerad celldelning och kan orsaka cancer.
Vilken roll spelar onkogener i cancerutvecklingen?
Onkogener, som är muterade proto-onkogener, leder till okontrollerad celldelning och därmed cancerutveckling. Sedan 1970-talet har hundratals onkogener identifierats i mänskliga cancerformer, och de cancerläkemedel som utvecklats riktar sig mot de proteiner som dessa gener kodar. Exempelvis förekommer mutationer i RAS-generna i cirka 30 % av tumörerna, inklusive kolorektal, pankreas- och småcellig lungcancer. Dessutom kan kromosomala translokationer, såsom den vid kronisk myeloid leukemi med Philadelphia-kromosomen, skapa BCR-ABL-fusionsgener med konstant kinaseaktivitet, vilket driver cancerprogressionen. Sammanfattningsvis spelar aktiveringen av onkogener genom olika genetiska mekanismer en avgörande roll i både uppkomsten och utvecklingen av många cancerformer.
Vad är skillnaden mellan proto-onkogener och onkogener?
Proto-onkogener är normala gener som reglerar celltillväxt och celldelning. När dessa gener muteras eller överuttrycks kan de transformeras till onkogener, vilket leder till okontrollerad celldelning och cancerutveckling. Kort sagt, proto-onkogener stödjer normala cellulära processer medan de muterade onkogenerna stör dessa reglerande mekanismer och bidrar till cancerutveckling.
Vilka behandlingar används för att hämma onkogenernas aktivitet?
Flera behandlingsmetoder används för att hämma aktiviteten hos onkogener, inklusive tyrosinkinashämmare (TKI), små molekylära hämare, antisense-oligonukleotider (ASO) och immuncheckpoint-hämmare (ICI). TKI:s riktar sig mot specifika onkogena proteiner, såsom EGFR och ALK, och har visat effektivitet vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med dessa mutationer. Dock kan resistens uppstå och onkogenoberoende metastaser utvecklas. Små molekylära hämare, till exempel SHP2-hämmare, kan i kombination med andra riktade behandlingar övervinna resistensmekanismer och har visat effektivitet i olika tumormodeller. ASO är designade för att dämpa uttrycket av specifika onkogener; exempelvis har inhibering av MER-proto-onkogen med ASO förbättrat resultaten vid immunoradioterapi i prekliniska studier. ICI, såsom pembrolizumab, har visat högre effektivitet hos patienter utan drivande onkogenmutationer men med hög PD-L1-expression, jämfört med platinbaserad kemoterapi. Effektiviteten av dessa behandlingar i onkogenberoende cancer är dock fortfarande under utredning, och vissa genomiskt definierade subgrupper av lungadenokarcinom har visat begränsad nytta. Kombinationsterapier, exempelvis med TKI och ICI eller SHP2-hämmare, undersöks för att öka effektiviteten och övervinna resistensmekanismer. Kombinationen av SHP2-hämmare med riktade behandlingar visar potential att motverka resistens i olika onkogenberoende solida tumörer. Dessutom är det en framväxande strategi att rikta in sig på onkogenoberoende beroendevägar, såsom DNA-skaderespons och metaboliska vägar, för att förbättra tumörresponsen vid NSCLC med EGFR- och KRAS-mutationer.
Hur omvandlas genetiska mutationer till onkogener?
Genetiska mutationer, såsom punktmutationer, genamplifikationer och kromosomala translokationer, kan leda till att normala gener omvandlas till onkogener. Punktmutationer ändrar en enskild nukleotidbas och kan aktivera onkogener. Genamplifikation resulterar i att en gen kopieras flera gånger, vilket leder till överproduktion av onkogena proteiner. Kromosomala translokationer, där delar av kromosomer byter plats, skapar fusionsgener med onkogena egenskaper. Dessa genetiska förändringar rubbar de normala cellfunktionerna och resulterar i okontrollerad celldelning och cancerutveckling.
