Oncogenen ontstaan door de mutatie van proto-oncogenen en leiden tot ongecontroleerde celgroei. Terwijl proto-oncogenen de normale celgroei en differentiatie reguleren, kunnen zij door mutatie transformeren in oncogenen die de ontwikkeling van tumoren initiëren. Deze transformatie verstoort de natuurlijke balans in de cellen en verhoogt het kankerrisico. De aanwezigheid van oncogenen leidt tot overproductie of een toename in de functie van genproducten, wat de ongecontroleerde vermenigvuldiging van cellen triggert. Hierdoor raakt de normale celwerking verstoord en draagt dit bij aan de progressie van kanker. Oncogenen spelen een belangrijke rol in kankeronderzoek en bieden waardevolle inzichten voor de ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden.
Wat is een oncogen?
Een oncogen ontstaat door mutatie van proto-oncogenen die betrokken zijn bij celgroei en -deling en speelt een cruciale rol in de ontwikkeling van kanker. Normaal gesproken zorgen proto-oncogenen voor een regelmatige en gezonde celdeling, maar wanneer zij muteren en transformeren in oncogenen, wordt een ongecontroleerde celvermeerdering in gang gezet. Dit leidt tot een snelle proliferatie van kankercellen en tumörvorming. Het concept van oncogenen werd in de jaren 1970 geïntroduceerd toen men ontdekte dat retrovirussen bepaalde oncogenen in het gastheercelgenoom integreren, wat tot tumörvorming leidt. Het eerste oncogen werd gedetecteerd in het Rous sarkomvirus (het src-gen) en deze ontdekking vormde een keerpunt in het begrip van de moleculaire mechanismen van kanker. Onderzoek naar oncogenen levert belangrijke bijdragen aan kankertherapieonderzoek.
Wat zijn de oorzaken van oncogenen?
Verschillende mechanismen dragen bij aan de vorming van oncogenen en leiden tot ongecontroleerde celgroei. De belangrijkste oorzaken van de transformatie van proto-oncogenen in oncogenen zijn:
- Puntmutaties
- Genamplificatie
- Chromosomale translokaties
- Mutagenese na infectie
- Epigenetische modificaties
- Amplificatie op extracromosomaal DNA (ecDNA)
- Super-enhancers
Deze mechanismen verstoren de genbalans in kankercellen en versnellen de tumörontwikkeling. Mutaties of een verkeerde regulatie van proto-oncogenen zorgen ervoor dat de celcyclus ongecontroleerd doorgaat. Zo kan een enkele nucleotideverandering (puntmutatie) al leiden tot een hyperactief eiwit, terwijl genamplificatie – het ontstaan van extra kopieën van een proto-oncogen – het kankerrisico verhoogt. Chromosomale translokaties kunnen door herstructurering van genen de functie veranderen en zo tumörvorming induceren. Epigenetische veranderingen, zoals hypometylering, kunnen ook bijdragen aan de activatie van proto-oncogenen. Amplificatie op ecDNA verhoogt de heterogeniteit van de kankercellen, terwijl super-enhancers ervoor zorgen dat de expressie van oncogenen op hoog niveau blijft. Al deze factoren verstoren de natuurlijke cellulaire balans en ondersteunen de ontwikkeling van kanker.
Hoe vaak komen oncogenen voor?
De rol van oncogenen in de ontwikkeling van kanker wordt duidelijk wanneer mutaties of een verhoogde genexpressie leiden tot ongecontroleerde celgroei en -proliferatie. De frequentie van verschillende oncogeen-types en de bijbehorende demografische kenmerken variëren afhankelijk van de specifieke kankersoort en genetische predispositie. Hieronder worden enkele belangrijke oncogeen-types en hun prevalentie en demografische kenmerken opgesomd:
- TP53-mutaties
- ALK-herstructureringen
- ROS1-herstructureringen
- PTPN11-mutaties
- ATM-mutaties
- Overexpressie van CIP2A
TP53-mutaties zijn vooral geassocieerd met genetische aandoeningen zoals het Li-Fraumeni syndroom en trekken kankerontwikkeling op jongere leeftijd aan, met name door een verhoogd risico op borstkanker bij jonge vrouwen. TP53 is een onkogen dat in veel verschillende kankersoorten vaak gemuteerd is en speelt bij veel mensen een belangrijke rol.
Wat zijn de symptomen van onkogenen?
Oncogenen ontstaan door mutatie van proto-oncogenen die normaal de celgroei reguleren en spelen een rol in kankerontwikkeling. De symptomen die voortvloeien uit de activering van deze oncogenen variëren afhankelijk van de specifieke kankersoort en het aangetaste orgaan of weefsel.
MYC-onkogensymptomen
- Vermoeidheid
- Nachtelijk zweten
- Onverklaard gewichtsverlies
- Anemie
- Vergrote lymfeklieren
- Vatbaarheid voor infecties
KRAS-onkogensymptomen
- Veranderingen in de darmfunctie
- Geelzucht
- Bloedig slijm
- Buikpijn
HRAS-onkogensymptomen
- Bloed in de urine
- Heesheid
- Bekkenpijn
- Zwelling in de kaak
HOXA9-onkogensymptomen
- Frequente infecties
- Blauwe plekken
- Botpijn
- Bekkenongemak
Symptomen bij TP53-tumorsuppressormutaties
- Aanhoudende pijn
- Massavorming
- Veranderingen in lichaamsfuncties
- Gewichtsverlies
Mutaties in oncogenen leiden tot ongecontroleerde celgroei en verstoren de normale celwerking, wat bijdraagt aan de progressie van kanker. Onderzoek naar deze genen helpt de moleculaire mechanismen van kanker te ontrafelen en draagt bij aan de ontwikkeling van effectievere therapieën.
Hoe worden oncogenen gediagnosticeerd?
Voor de diagnose van oncogenen is het van essentieel belang om de met kanker geassocieerde genetische veranderingen vast te stellen. Geavanceerde moleculaire methoden worden ingezet om de oncogene mutaties en genetische afwijkingen die de kankerontwikkeling beïnvloeden, te detecteren. De voornaamste moleculaire diagnostische methoden zijn onder meer:
- Polymerase Chain Reaction (PCR) en afgeleiden
- Fluorescent In Situ Hybridisatie (FISH)
- Next-Generation Sequencing (NGS)
- Microarray-gebaseerde technieken
- Digitale karyotypering
- Massaspectrometrie-gebaseerde proteomische analyses
PCR vermenigvuldigt specifieke DNA-sequenties, zodat zelfs mutaties in lage hoeveelheden gedetecteerd kunnen worden. Varianten zoals ARMS-PCR leveren belangrijke gegevens voor de diagnose en prognose van kanker. De FISH-methode maakt het mogelijk genetische afwijkingen op chromosomaal niveau vast te stellen en blinkt uit in de detectie van specifieke amplificaties (bijv. HER2) in de klinische praktijk. NGS maakt uitgebreide genomische analyses mogelijk, waardoor verschillende mutatietypen en fusies in tumoren kunnen worden vastgesteld. Microarray-technieken analyseren gelijktijdig een groot aantal genen en evalueren overexpressie of veranderingen in het aantal genkopieën, wat cruciaal is voor de classificatie van kanker. Digitale karyotypering detecteert kopienummerveranderingen en genamplificaties, terwijl massaspectrometrie-gebaseerde proteomische analyses de eiwitexpressie onderzoeken en zo de functionele impact van oncogenen onthullen.
Hoe worden oncogenen behandeld?
De behandeling van oncogenen is gericht op het stoppen van de ongecontroleerde celproliferatie van kankercellen. Deze behandelstrategieën remmen de activiteit van oncogenen via diverse mechanismen en stoppen daarmee de progressie van kanker.
Små moleculaire remmers
- Bijvoorbeeld tyrosinekinaseremmers
- Blokkeert de enzymatische activiteit van onkogene eiwitten
Monoklonale antilichamen
- Binden zich aan specifieke onkogene receptoren
- Maken kankercellen tot doelwit voor het immuunsysteem
Antikropp-läkemedelskopplade konjugaten (ADC)
- Het antilichaamcomponent herkent kankercellen
- Levert direct de cytotoxische stof aan de tumor
RNA-interferens (RNAi)
- Gebruikt kleine RNA-moleculen of antisense-oligonucleotiden
- Bindt zich aan het mRNA van oncogenen en stopt de eiwitproductie
CRISPR-Cas9-genbewerking
- Brengt precieze wijzigingen aan in de genetische structuur
- Is bedoeld om oncogenen permanent inactief te maken
Targeting van cellulaire plasticiteit
- Vermindert de invloed van oncogenen op de cellulaire plasticiteit
- Is bedoeld om resistentie tegen behandeling en metastasevorming te voorkomen
Combinatietherapieën
- Combineert gerichte therapieën met bijvoorbeeld chemotherapie en immunotherapie
- Verhoogt de effectiviteit tegen resistentiemechanismen
Wat zijn de complicaties van oncogenen?
De complicaties van oncogenen spelen een belangrijke rol bij de transformatie van normale cellen naar kankercellen. De risicofactoren die de activering van onkogenen beïnvloeden, kunnen uit diverse bronnen komen en dragen bij aan de ontwikkeling van kanker. De voornaamste factoren zijn:
- Genetische mutaties
- Virale infecties
- Omgevingsfactoren
- Erfelijke genetische varianten
- Epigenetische veranderingen
- Chronische ontsteking
- Hormonale disbalans
Oncogenen worden actief in kanker door dat proto-oncogenen door mutatie functioneel veranderen. Puntmutaties, genamplificaties en chromosomale translokaties verstoren de normale functie van proto-oncogenen en triggeren ongecontroleerde celgroei. Virale infecties, met name door de integratie van DNA-virussen in de cel, kunnen de activering van onkogenen bevorderen. Omgevingsfactoren zoals blootstelling aan kankerverwekkende stoffen en straling veroorzaken mutaties in onkogenen. Epigenetische veranderingen, zoals DNA-methylatie en histonmodificaties, verhogen de expressie van onkogenen en versnellen het kankerverloop.
Naar wanneer kan onkogenriktad behandeling worden toegepast?
Onkogenriktade behandlingar spelar en viktig roll i cancerbehandlingen och innefattar målmedvetna strategier riktade mot specifika genetiska mutationer i tumörer. Dessa onkogena mutationer eller genetiska förändringar leder oftast till okontrollerad celltillväxt, och varje mutationstyp kräver specifika behandlingsalternativ. Onkogenriktad behandling kan därför ges med specifika läkemedel som varierar beroende på typen av mutation eller genetisk förändring. Nedan listas några vanliga onkogena typer och de behandlingsalternativ som riktas mot dem:
EGFR-mutationer
- I KHDAK-patienter är deletioner in exon 19 och L858R-förändringen in exon 21 vanliga en behandlas med tyrosinkinashämmare
- Behandlingsalternativ: erlotinib, gefitinib, osimertinib
ALK-fusioner
- EML4-ALK fusioner påträffas hos KHDAK-patienter
- Behandlingsalternativ: crizotinib, ceritinib, alectinib
BRAF-mutationer
- Den V600E-mutationen, vanlig vid melanom (och sällan i KHDAK), behandlas med målmedvetna terapier
- Behandlingsalternativ: vemurafenib, dabrafenib, trametinib
HER2 överuttryck och mutationer
- Överuttrycks vaak bij borstkanker en magcancer
- Behandlingsalternativ: trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine
KRAS-mutationer
- Kommer ofta voor bij colorectale kanker en KHDAK-patienter en kan resistens veroorzaken
- Behandlingsalternativ: cetuximab, panitumumab, sotorasib (för KHDAK)
ROS1-fusioner
- Påträffas hos 1–2 % av KHDAK-patienterna
- Behandlingsalternativ: crizotinib
NTRK-genfusioner
- Sällsynta, men kan behandlas oberoende av tumörtyp
- Behandlingsalternativ: larotrectinib, entrectinib
MET exon 14-skipping mutationer
- Påträffas hos 3–4 % av KHDAK-patienterna
- Behandlingsalternativ: capmatinib, tepotinib
RET-fusioner
- Förekommer vid sköldkörtelcancer och hos vissa KHDAK-patienter
- Behandlingsalternativ: selpercatinib, pralsetinib
IDH1 och IDH2-mutationer
- Observeras hos patienter med akut myeloid leukemi (AML)
- Behandlingsalternativ: ivosidenib, enasidenib
Framgången med onkogena behandlingar beror på korrekt identifiering av den målade genetiska mutationen och tillämpning av lämpliga läkemedelskombinationer. Dessa behandlingar saktar inte bara sjukdomsprogressionen, utan ökar även överlevnaden hos vissa patienter.
När kan inte onkogenriktad behandling ges?
Onkogena riktade behandlingar kan ge effektiva resultat genom att rikta sig mot specifika onkogena faktorer i cancerceller. Dock är dessa behandlingar inte lämpliga för alla patienter. Personer med risk för allergiska reaktioner, såsom de med lever- eller hjärtproblem, bör undvika dessa behandlingar. Dessutom medför behandlingar risker för gravida och ammande kvinnor samt för personer med vissa kroniska sjukdomar.
- Allergiska reaktioner: Känslighet för den aktiva substansen eller komponenter
- Graviditet och amning: Negativa effekter på fostret eller barnet
- Leverproblem: Hög toxicitetsrisk
- Hjärtproblem: Risk för hjärtsvikt
- CYP3A4-interaktioner: Läkemedel som interagerar med CYP3A4-enzymet
- Okontrollerbar hyperlipidemi: Högt kolesterol eller triglycerider
- Sköldkörtelsjukdomar: Okontrollerade sköldkörtelfunktioner
- Aktiva infektioner: Risk för systemiska infektioner
- Pediatriska tillstånd: Tillväxtstörningar hos barn
Utöver detta kan onkogena riktade behandlingar i vissa fall vara ineffektiva oförutsatt att biverkningsprofilen ökar. Särskilt i kombination med andra behandlingsmetoder, såsom kemoterapi och strålbehandling, krävs en noggrann utvärdering.
Hur ser återhämtningsprocessen ut efter onkogena behandlingar?
Återhämtningsprocessen efter onkogena riktade behandlingar varierar beroende på behandlingstyp, det målinriktade onkogenet och patientens allmänna hälsa. Efter dessa behandlingar tillämpas Enhanced Recovery After Surgery (ERAS)-protokoll för att påskynda återhämtningen och minimera effekterna av kirurgisk stress. Dessa protokoll bygger på evidensbaserade metoder som stödjer patientens hälsa i varje fas av den kirurgiska processen:
- Fysisk förberedelse före operationen
- Näringsstöd
- Multimodal smärthantering
- Metoder för att minska opioid-användning
- Postoperativ mobilisering
I onkologisk kirurgi har ERAS-protokollen visat sig spela en viktig roll för långsiktiga onkologiska utfall. Hos patienter med hög följsamhet förbättras den totala överlevnaden och sjukdomsfri överlevnad. Att följa dessa protokoll möjliggör en tidig start på cancerbehandlingar och förbättrar patientens övergripande prognos.
Postoperativ smärthantering är en nyckelfaktor i återhämtningsprocessen. ERAS-protokollen erbjuder strategier för att minimera opioidberoendet. Exempelvis minskar epidural anestesi hos patienter som genomgår intraabdominell hyperterm kemoterapi (CRS-HIPEC) behovet av opioider och främjar snabb återställning av tarmfunktionen. Förberedande program inför operationen ökar även patientens fysiska kapacitet, vilket minskar risken för komplikationer och möjliggör snabbare funktionell återhämtning.
Preoperativ rehabilitering (prehabilitering) bidrar väsentligt till återhämtningen genom att öka den fysiska uthålligheten, vilket gör att patienterna återhämtar sig snabbare efter operationen. Dessa åtgärder minskar sjukhusvistelsen och risken för infektion. På lång sikt är regelbunden uppföljning, livsstilsförändringar och vid behov ytterligare behandlingar avgörande för att minska risken för återfall och bevara livskvaliteten.
Vanliga frågor
Vad är onkogener och hur uppstår de?
Onkogener är de muterade formerna av normala gener, de så kallade proto-onkogener, som reglerar celltillväxt och celldelning. Ändringar såsom punktmutationer, genamplifikationer eller kromosomala omstruktureringar kan omvandla dessa gener till onkogener, vilket leder till okontrollerad celldelning och i sin tur kan orsaka cancer.
Vilken roll spelar onkogener i cancerutvecklingen?
Onkogener, som är muterade proto-onkogener, orsakar okontrollerad celltillväxt och bidrar därmed till utvecklingen av cancer. Sedan 1970-talet har hundratals onkogener identifierats i mänskliga cancerformer, och de cancerläkemedel som utvecklats riktar sig mot de proteiner som dessa gener kodar. Exempelvis påträffas mutationer i RAS-generna i cirka 30 % av tumörerna, inklusive de vid kolorektal, pankreas och småcellig lungcancer. Dessutom kan kromosomala translokationer, som Philadelphia-kromosomen vid kronisk myeloid leukemi, leda till bildandet av BCR-ABL-fusionsgener med konstant kinaseaktivitet, vilket driver cancerprogressionen. Sammantaget spelar aktiveringen av onkogener genom olika genetiska mekanismer en kritisk roll i både uppkomsten och progressionen av många cancerformer.
Vad är skillnaden mellan proto-onkogener och onkogener?
Proto-onkogener är normala gener som reglerar celltillväxt och celldelning. När dessa gener muteras eller överuttrycks kan de omvandlas till onkogener, vilket leder till okontrollerad celldelning och cancerutveckling. Kort sagt, medan proto-onkogener stödjer normala cellulära processer, stör de muterade onkogenerna dessa reglerande mekanismer och bidrar till cancerutveckling.
Vilka behandlingar används för att hämma onkogenernas aktivitet?
Flera behandlingsmetoder används för att hämma aktiviteten hos onkogener, bland annat tyrosinkinashämmare (TKI), små molekylära hämare, antisense-oligonukleotider (ASO) och immuncheckpoint-hämmare (ICI). TKI:s riktar sig mot specifika onkogena proteiner såsom EGFR och ALK och har visat effektivitet vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med dessa mutationer. Dock kan resistens utvecklas och onkogenoberoende metastaser uppstå. Små molekylära hämare, exempelvis SHP2-hämmare, kan i kombination med andra riktade behandlingar övervinna resistensmekanismer och har visat effektivitet i olika tumormodeller. ASO är designade för att dämpa uttrycket av specifika onkogener; exempelvis har inhibering av MER-proto-onkogen med ASO förbättrat resultaten vid immunoradioterapi i prekliniska studier. ICI, såsom pembrolizumab, har visat högre effektivitet hos patienter utan drivande onkogenmutationer men med hög PD-L1-expression, jämfört med platinbaserad kemoterapi. Effektiviteten av dessa behandlingar i onkogenberoende cancer är dock fortfarande under utredning, och vissa genomiskt riktade subgrupper av lungadenokarcinom har visat begränsad nytta. Kombinationsterapier, till exempel med TKI och ICI eller SHP2-hämmare, undersöks för att öka effektiviteten och övervinna resistensmekanismer. Kombinationen av SHP2-hämmare med riktade behandlingar visar potential att övervinna resistens i olika onkogenberoende solida tumörer. Dessutom är det en framväxande strategi att rikta in sig på onkogenoberoende beroendevägar, såsom DNA-skaderespons och metaboliska vägar, för att förbättra tumörresponsen vid NSCLC med EGFR- och KRAS-mutationer.
Hur omvandlas genetiska mutationer till onkogener?
Genetiska mutationer, såsom punktmutationer, genamplifikationer och kromosomala translokationer, kan leda till att normala gener omvandlas till onkogener. Punktmutationer ändrar en enskild nukleotidbas och kan aktivera onkogener. Genamplifikation medför att en gen kopieras flera gånger, vilket resulterar i en överproduktion av onkogena proteiner. Kromosomala translokationer, där delar av kromosomer byter plats, skapar fusionsgener med onkogena egenskaper. Dessa genetiska förändringar rubbar de normala cellfunktionerna och leder till okontrollerad celldelning och cancerutveckling.
