Onkogen proto-onkogenlerin mutasyona uğramasıyla oluşur ve hücrelerde kontrolsüz büyümeye neden olur. Proto-onkogenler sağlıklı hücre büyümesini ve farklılaşmasını düzenlerken mutasyon sonucu onkogene dönüşerek tümör gelişimini başlatabilir. Bu dönüşüm hücrelerdeki doğal dengeyi bozarak kanser riskini artırır. Onkogenlerin varlığı gen ürünlerinin aşırı üretimine veya işlevlerinin artmasına yol açar ve bu durum hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını tetikler. Böylece sağlıklı hücre işleyişi bozulur ve kanserin ilerlemesine katkı sağlanır. Onkogenler kanser araştırmalarında önemli bir yer tutarak tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine ışık tutar.
Onkogen Nedir?
Onkogen hücre büyümesi ve bölünmesiyle ilgili olan proto-onkogenlerin mutasyona uğraması sonucu oluşur ve kanser gelişiminde kritik bir rol oynar. Normalde hücrelerin düzenli ve sağlıklı çoğalmasını sağlayan proto-onkogenler mutasyon geçirip onkogene dönüştüklerinde kontrolsüz hücre bölünmesini tetiklerler. Bu durum kanser hücrelerinin hızla çoğalmasına ve tümör oluşumuna yol açar. Onkogen kavramı 1970’lerde retrovirüslerin bazı onkogenleri konak hücre genomuna entegre ederek tümör oluşumuna neden olduğunun keşfedilmesiyle ortaya çıkmıştır. İlk onkogen Rous sarkoma virüsünde tespit edilen src genidir ve bu buluş kanserin moleküler mekanizmalarının anlaşılmasında bir dönüm noktası olmuştur. Onkogenlerin incelenmesi kanser tedavisi araştırmalarında önemli bir katkı sağlamaktadır.
Onkogenin Nedenleri Nelerdir?
Onkogenlerin oluşumuna çeşitli mekanizmalar neden olur ve bu durum hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmasına yol açar. Proto-onkogenlerin onkogenlere dönüşmesini sağlayan başlıca etkenler şöyle sıralanabilir:
- Nokta mutasyonları
- Gen amplifikasyonu
- Kromozomal translokasyonlar
- Enfeksiyon sonrası mutajenlik
- Epigenetik modifikasyonlar
- Ekstrakromozomal DNA (ecDNA) üzerinde amplifikasyon
- Süper artırıcılar
Bu mekanizmalar kanser hücrelerinde gen dengesini bozarak tümör gelişimini hızlandırır. Proto-onkogenlerin mutasyonları veya yanlış düzenlenmeleri hücre döngüsünün kontrolsüz bir şekilde devam etmesine sebep olur. Nokta mutasyonları gibi bazı değişiklikler tek bir nükleotid değişimi ile proteinlerin aşırı aktif hale gelmesine yol açarken gen amplifikasyonu gibi mekanizmalar bir proto-onkogene ait kopyaların artması ile kanser potansiyelini yükseltir. Kromozomal translokasyonlar genlerin yeni düzenlemelerle işlevlerini değiştirerek kanser oluşumunu tetikleyebilir.
Epigenetik değişiklikler ise DNA dizisi üzerinde değişiklik yapmadan gen ifadesini etkiler; örneğin DNA’nın hipometilasyonu proto-onkogenlerin aktive olmasına katkı sağlar. Ekstrakromozomal DNA amplifikasyonu kanser hücrelerinin heterojenliğini artırırken süper artırıcılar sayesinde kanser hücreleri onkogenlerin ifadesini yüksek seviyede tutar. Tüm bu faktörler hücrelerin doğal yapısını bozarak kanser oluşumunu destekleyen önemli unsurlardır.
Onkogen Ne Kadar Yaygındır?
Onkogenlerin kanser gelişimindeki rolü mutasyon ya da gen ifadesinin artması sonucu hücre büyümesi ve çoğalmasının kontrolsüz hale gelmesiyle belirginleşir. Farklı onkogen türlerinin görülme sıklıkları ve bunlarla ilişkili demografik özellikler ilgili kanser türüne ve genetik yatkınlıklara bağlı olarak değişiklik gösterir. Aşağıda bazı önemli onkogen türleri ve bunların görülme sıklıkları ile demografik özellikleri yer almaktadır:
- TP53 mutasyonları
- ALK yeniden düzenlemeleri
- ROS1 yeniden düzenlemeleri
- PTPN11 mutasyonları
- ATM mutasyonları
- CIP2A aşırı ifadesi
TP53 mutasyonları özellikle Li-Fraumeni sendromu gibi genetik rahatsızlıklarla ilişkilidir ve bu mutasyonun varlığı kanser gelişimini erken yaşlara çeker. Özellikle genç yaşta görülen meme kanseri riskini artırır. TP53 farklı kanser türlerinde yüksek oranda mutasyon gösteren bir onkogendir ve birçok insan kanserinde önemli rol oynar.
ALK ve ROS1 yeniden düzenlemeleri genellikle genç, sigara içmeyen bireylerde gözlemlenir ve non-small cell lung carcinoma gibi akciğer kanseri türleriyle ilişkilidir. Bu yeniden düzenlemeler adenokarsinom tanısı almış bireylerde sıklıkla bulunur ve kanserin agresif seyrine katkı sağlar.
PTPN11 mutasyonları Noonan sendromu gibi genetik hastalıklarla ilişkili olup çocukluk çağında görülen juvenil miyelomonositik lösemi gibi kanser türlerinde sıkça bulunur. Ayrıca melanom ve nöroblastom gibi diğer kanser türlerinde de gözlemlenebilir.
ATM mutasyonları özellikle meme, akciğer, kolon, böbrek ve merkezi sinir sistemi kanserlerinde daha sık görülmektedir. Bazı lösemi ve lenfoma türleri ile ilişkili olan bu mutasyonlar kanser riskini ve hastalığın ilerleyişini etkiler.
Son olarak CIP2A aşırı ifadesi birçok farklı kanser türünde kötü prognoz ile ilişkilendirilir. Baş ve boyun kanseri, mide kanseri, prostat kanseri gibi çeşitli malignitelerde yüksek oranda ifade edilen CIP2A tümörlerin daha hızlı büyümesine neden olur. Bu durum tedavi süreçlerini zorlaştırarak kanserin agresif bir seyir izlemesine yol açar.
Onkogenin Belirtileri Nelerdir?
Onkogenler normalde hücre büyümesini kontrol eden proto-onkogenlerin mutasyon geçirip değişime uğraması sonucunda oluşur ve kanser gelişiminde rol oynar. Bu onkogenlerin aktivasyonuyla ortaya çıkan belirtiler kanser türüne ve etkilenen organ ya da dokuya göre değişkenlik gösterir.
MYC Onkogen Belirtileri
- Yorgunluk
- Gece terlemeleri
- Açıklanamayan kilo kaybı
- Anemi
- Lenf nodlarının büyümesi
- Enfeksiyonlara yatkınlık
KRAS Onkogen Belirtileri
- Bağırsak düzeninde değişiklik
- Sarılık
- Kanlı balgam
- Karın ağrısı
HRAS Onkogen Belirtileri
- İdrarda kan
- Ses kısıklığı
- Pelvik ağrı
- Çenede şişlik
HOXA9 Onkogen Belirtileri
- Sık enfeksiyon
- Morarma
- Kemik ağrısı
- Pelvik rahatsızlık
TP53 Tümör Bastırıcı Gen Mutasyonu Belirtileri
- Sürekli ağrı
- Kitle oluşumu
- Vücut fonksiyonlarında değişiklikler
- Kilo kaybı
Onkogenlerin mutasyonları hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine yol açarken hücresel işlevlerin bozulmasına ve kanserin ilerlemesine katkıda bulunur. Bu genler üzerinde yapılan çalışmalar kanserin moleküler mekanizmasını anlamaya ve hastalığın tedavisinde daha etkili çözümler geliştirmeye yardımcı olur.
Onkogen Nasıl Teşhis Edilir?
Onkogenlerin teşhisinde kanserle ilişkili genetik değişimlerin belirlenmesi önem taşır. Bu amaçla gelişmiş moleküler yöntemler kullanılarak kanser gelişimini etkileyen onkogen mutasyonları ve genetik anormallikler saptanır. Uygulanan başlıca moleküler tanı yöntemleri şunlardır:
- Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) ve türevleri
- Floresan İki Yana Doğru Hibridizasyon (FISH)
- Next-Generation Sequencing (NGS)
- Mikroarray tabanlı teknikler
- Dijital Karyotipleme
- Kütle Spektrometrisi tabanlı proteomik analiz
PCR DNA’daki spesifik dizileri çoğaltarak düşük miktarlardaki mutasyonları dahi tespit eder. ARMS PCR gibi varyasyonları özellikle kanser tanı ve prognoz değerlendirmelerinde önemli veriler sunar. FISH yöntemi genetik anormalliklerin kromozomal düzeyde saptanmasını sağlarken HER2 gibi spesifik amplifikasyonların tespiti açısından klinik uygulamada öne çıkar. NGS ise geniş genomik analizleri mümkün kılar; böylece çeşitli tümörlerde farklı mutasyon tiplerini ve füzyonları belirlemeye katkı sağlar.
Mikroarray teknikleri çok sayıda genin aynı anda analiz edilmesini sağlayarak onkogenlerin aşırı ifadesini veya kopya sayısı değişikliklerini değerlendirir. Bu analiz kanserin sınıflandırılmasında kritik rol oynar. Dijital karyotipleme kromozomlarda kopya sayısı değişikliklerini ve gen amplifikasyonlarını belirlerken kanser biyolojisinin anlaşılmasına destek olur. Kütle spektrometrisi tabanlı proteomik analizler ise protein ifadelerini inceleyerek onkogenlerin işlevsel etkilerini ve anormal protein değişikliklerini ortaya koyar.
Onkogen Nasıl Tedavi Edilir?
Onkogenlerin tedavisinde farklı yöntemler kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasını durdurmayı hedefler. Bu tedavi stratejileri onkogenlerin çeşitli mekanizmalarla etkinliğini engelleyerek kanserin ilerlemesini durdurur.
Küçük Molekül İnhibitörleri
- Örneğin tirozin kinaz inhibitörleri
- Onkogen proteinlerin enzimatik aktivitelerini bloke eder
Monoklonal Antikorlar
- Belirli onkogen reseptörlerine bağlanır
- Kanser hücrelerini bağışıklık sistemi için hedef yapar
Antikor-Drog Konjugatları (ADC)
- Antikor bileşeniyle kanser hücrelerini tanır
- Sitotoksik ajanla doğrudan tümöre ulaşır
RNA İnhibisyonu (RNAi)
- Küçük RNA molekülleri veya antisens oligonükleotidler kullanır
- Onkogenlerin mRNA’sına bağlanarak protein üretimini durdurur
CRISPR-Cas9 Gen Düzenleme
- Genetik yapı üzerinde hassas değişiklikler yapar
- Onkogenleri kalıcı olarak inaktive etmeyi amaçlar
Hücresel Plastisiteyi Hedefleme
- Onkogenlerin hücresel esneklik üzerindeki etkisini azaltır
- Tedaviye direnç ve metastaz oluşumunu engellemeyi amaçlar
Kombinasyon Terapileri
- Hedeflenmiş tedavilerle kemoterapi, immünoterapi gibi yöntemleri birleştirir
- Direnç mekanizmalarına karşı etkinlik sağlar
Onkogenin Komplikasyonları Nelerdir?
Onkogenin komplikasyonları normal hücrelerin kanserli hücrelere dönüşümünde önemli rol oynar. Bu süreçte onkogen aktivasyonunu etkileyen risk faktörleri farklı kaynaklardan gelebilir ve kanser gelişimine katkıda bulunur. Başlıca faktörler şunlardır:
- Genetik mutasyonlar
- Viral enfeksiyonlar
- Çevresel etkenler
- Kalıtsal genetik varyantlar
- Epigenetik değişiklikler
- Kronik inflamasyon
- Hormonal dengesizlikler
Onkogenler proto-onkogenlerin mutasyon sonucu işlev değiştirmesiyle kanser gelişiminde etkin hale gelir. Genetik mutasyonlar arasında nokta mutasyonları gen amplifikasyonları ve kromozomal translokasyonlar proto-onkogenlerin işlevini bozarak kontrolsüz hücre büyümesini tetikler. Viral enfeksiyonlar özellikle DNA virüslerinin hücreye entegre olmasıyla onkogen aktivasyonuna yol açabilir. Çevresel faktörler özellikle kanserojen maddelere maruz kalma ve radyasyon onkogenlerde mutasyona neden olan dış etkenlerdir. Epigenetik değişiklikler ise DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları yoluyla onkogenlerin ifadesini artırarak kanser sürecini hızlandırır.
Bunların yanı sıra kalıtsal genetik varyantlar bazı bireylerde onkogenlerin daha kolay aktive olmasına yol açarak kansere yatkınlık yaratabilir. Kronik inflamasyon sürekli iltihap varlığı ile hücre çevresinde onkogen aktivasyonunu destekleyen bir ortam oluşturur. Hormonal dengesizlikler de özellikle bazı hormonlara bağlı onkogenlerin ifadesini artırarak kanser gelişimine katkıda bulunabilir. Bu faktörlerin her biri kanser oluşumunda farklı mekanizmalarla onkogenleri aktive ederek hücresel dengeyi bozmakta ve tümör gelişimine neden olmaktadır.
Onkogen Tedavisi Ne Zaman Yapılabilir?
Onkogen tedavisi kanser tedavisinde önemli bir yer tutar ve tümörlerdeki belirli genetik mutasyonlara yönelik hedefe yönelik yaklaşımlar içerir. Kanser hücrelerindeki bu onkogenik mutasyonlar veya genetik değişiklikler genellikle hücrelerin kontrolsüz büyümesiyle sonuçlanır ve her mutasyon türü belirli tedavi seçeneklerini gerektirir. Bu noktada onkogen tedavisi uygulanabilirliğini her bir mutasyonun veya genetik değişikliğin türüne göre değişen spesifik ilaçlarla sağlar. İşte bazı yaygın onkogen türleri ve onlara yönelik tedavi seçenekleri:
EGFR Mutasyonları
- KHDAK hastalarında yaygın olan 19. ekson silinmeleri ve 21. ekson L858R değişiklikleri, tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi edilir
- Tedavi seçenekleri: erlotinib, gefitinib, osimertinib
ALK Fizyonları
- KHDAK hastalarında EML4-ALK füzyonları bulunur
- Tedavi seçenekleri: crizotinib, ceritinib, alectinib
BRAF Mutasyonları
- Melanom vakalarında sıkça görülen V600E mutasyonu ve KHDAK’da nadiren bulunan V600E, hedefe yönelik tedavilerle ele alınır
- Tedavi seçenekleri: vemurafenib, dabrafenib, trametinib
HER2 Aşırılıkları ve Mutasyonları
- Meme ve mide kanserlerinde yaygın olarak aşırı ifade edilir
- Tedavi seçenekleri: trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansin
KRAS Mutasyonları
- Kolorektal kanser ve KHDAK hastalarında sıkça görülür, bazı tedavilere direnç oluşturur
- Tedavi seçenekleri: cetuximab, panitumumab, sotorasib (KHDAK için)
ROS1 Fizyonları
- KHDAK hastalarının %1-2’sinde görülür
- Tedavi seçeneği: crizotinib
NTRK Gen Fizyonları
- Nadir tümörlerde görülür, ancak tümör tiplerinden bağımsız olarak tedavi edilebilir
- Tedavi seçenekleri: larotrectinib, entrectinib
MET Ekson 14 Kesilmesi Mutasyonları
- KHDAK vakalarının %3-4’ünde bulunur
- Tedavi seçenekleri: capmatinib, tepotinib
RET Fizyonları
- Tiroid kanseri ve bazı KHDAK hastalarında görülür
- Tedavi seçenekleri: selperkatinib, pralsetinib
IDH1 ve IDH2 Mutasyonları
- Akut Miyeloid Lösemi (AML) hastalarında gözlenir
- Tedavi seçenekleri: ivosidenib, enasidenib
Onkogen tedavilerinin başarısı hedeflenen genetik mutasyonun doğru tespit edilmesi ve uygun ilaç kombinasyonlarının uygulanmasına bağlıdır. Bu tedaviler yalnızca hastalık seyrini yavaşlatmakla kalmaz aynı zamanda bazı hastalarda sağkalım oranlarını da artırır.
Onkogen Tedavisi Ne Zaman Yapılamaz?
Onkogen hedefli tedaviler kanser hücrelerinde belirli onkogenik faktörleri hedefleyerek etkili sonuçlar yaratabilir. Ancak bazı hastalar için bu tedavilerin uygulanması uygun değildir. Özellikle alerjik reaksiyon riski taşıyan karaciğer veya kalp sorunları olan bireyler bu tedavilerden kaçınmalıdır. Ayrıca hamilelik ve emzirme dönemindeki kadınlar ve bazı kronik hastalıklara sahip bireyler için tedavi riskler barındırır.
- Alerjik Reaksiyonlar: Aktif madde veya bileşenlere duyarlılık
- Hamilelik ve Emzirme: Fetüs veya bebek üzerinde olumsuz etkiler
- Karaciğer Problemleri: Yüksek toksisite riski
- Kalp Hastalıkları: Kalp yetmezliği riski
- CYP3A4 Etkileşimleri: CYP3A4 enzimi ile etkileşime giren ilaçlar
- Kontrol Edilemeyen Hiperlipidemi: Yüksek kolesterol veya trigliserit
- Tiroid Hastalıkları: Kontrolsüz tiroid fonksiyonları
- Aktif Enfeksiyonlar: Sistemik enfeksiyon riskleri
- Pediatrik Durumlar: Çocuklarda büyüme geriliği
Bunlara ek olarak onkogen hedefli tedaviler belirli durumlarda etkisiz kalabilir veya yan etki profili artabilir. Özellikle kemoterapi ve radyoterapi gibi tedavilerle kombinasyonlarda dikkatle değerlendirme gerektirir.
Onkogenin İyileşme Süreci Nasıldır?
Onkogen hedefli tedaviler sonrası iyileşme süreci tedavi türü, hedeflenen onkogen ve hastanın genel sağlık durumu gibi etkenlere göre değişiklik göstermektedir. Bu tedavilerden sonra hastaların daha hızlı ve etkili bir iyileşme sağlamaları amacıyla Geliştirilmiş Cerrahi Sonrası Bakım (ERAS) protokolleri uygulanmaktadır. Bu protokoller iyileşme sürecini hızlandırmak ve cerrahi stresin etkilerini en aza indirgemek için kanıta dayalı yöntemler sunar.
ERAS protokolleri cerrahi sürecin her aşamasında hastaların sağlığını desteklemek için çok yönlü uygulamalar içerir:
- Cerrahi öncesi fiziksel hazırlık
- Beslenme desteği
- Çok yönlü ağrı yönetimi
- Opioid kullanımını azaltıcı yöntemler
- Cerrahi sonrası mobilizasyon
Onkolojik cerrahilerde ERAS protokolleri uzun vadeli onkolojik sonuçlar açısından önemli bir rol oynamaktadır. Yüksek uyum sağlayan hastalarda genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım oranlarında artış görülmektedir. Protokollere uyum kanser tedavilerinin zamanında başlamasını sağlayarak hastaların genel prognozunu olumlu yönde etkileyebilir.
Postoperatif ağrı yönetimi iyileşme sürecinin kilit unsurlarından biridir. ERAS protokolleri opioid bağımlılığını en aza indirmek amacıyla çeşitli ağrı kontrol stratejileri sunar. Örneğin karın içi hipertermik kemoterapi (CRS-HIPEC) geçiren hastalarda epidural anestezi opioid ihtiyacını azaltarak bağırsak fonksiyonlarının daha hızlı düzelmesini sağlamaktadır. Cerrahi öncesi hazırlık programları ise hastanın fiziksel kapasitesini artırarak komplikasyon risklerini azaltır ve daha hızlı fonksiyonel iyileşme sağlar.
Doç.Dr.İsmail SERT, Ege Üniversitesi, Tıp fakültesi’nden mezun olduktan sonra Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Genel Cerrahi kliniğinde uzmanlık eğitimini tamamladı. Uzmanlık Eğitimi sırasında 6 ay süreyle İsviçre, Cenevre Üniversitesi Hastanesi’ nde pankreas adacık hücre nakli, karaciğer nakli ve böbrek nakli, karaciğer pankreas cerrahisi konularında eğitim aldı.
